兒童性早熟知多少

性早熟是臨床常見的兒童內(nèi)分泌疾患，對患兒生理和心理的影響及其規(guī)范化診斷和治療一直是兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。近年來各種環(huán)境雌激素所導(dǎo)致的兒童性早熟亦引起人們的重視，而2010年的“奶粉致女嬰性早熟”事件更使兒童性早熟成為社會(huì)廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。該事件的發(fā)生同時(shí)也反映出非兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師對該病認(rèn)識(shí)的不足。為規(guī)范兒童性早熟的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在2007年即制訂了《中樞性（真性）性早熟診治指南》[1]?！澳谭凼录焙?，衛(wèi)生部也及時(shí)組織制訂了《性早熟診療指南（試行）》[2]。但在性早熟的臨床診治工作中仍有諸多不盡如人意之處。本文擬從臨床實(shí)用角度闡述有關(guān)兒童性早熟診療過程中應(yīng)該重視的問題。

【性早熟的診斷】

上述兩個(gè)診療指南已為性早熟的診治訂立了較詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，但在實(shí)際應(yīng)用過程中，兒科臨床醫(yī)師還存在一些認(rèn)識(shí)和處理上的不當(dāng)之處，如對嬰幼兒期的乳腺發(fā)育不夠重視、對快速進(jìn)展型青春期發(fā)育及緩慢進(jìn)展型性早熟等認(rèn)識(shí)不足。以下幾個(gè)方面的臨床問題應(yīng)特別關(guān)注。

一、性早熟的年齡界定與性發(fā)育進(jìn)程

性早熟是指男孩在9歲前，女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，其發(fā)病率1/5000-1/10000[3]。雖然近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前的趨勢，但女孩初潮的年齡僅略為提前[4-5]。有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)[6]，但目前國際上仍多沿用以前的定義。

第二性征出現(xiàn)的年齡是診斷性早熟的首要標(biāo)準(zhǔn)，如患兒提前呈現(xiàn)第二性征，其促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)呈GnRH依賴性性早熟，則性早熟的診斷可以確定。

雖然青春期發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律，但其發(fā)育的進(jìn)程存在明顯個(gè)體差異。部分患兒雖然在未達(dá)青春期年齡前（7～8歲）即出現(xiàn)性發(fā)育征象，但其性發(fā)育過程緩慢，骨齡不超過實(shí)際年齡，線性生長亦保持在相應(yīng)年齡水平，對此類患兒應(yīng)堅(jiān)持每3～6個(gè)月隨訪[7-8]。因?yàn)槠渲幸恍〔糠只純涸陔S訪過程可能出現(xiàn)骨齡增長顯著超過年齡增長的情況，因此，必要時(shí)應(yīng)每半年復(fù)查骨齡以及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并予以必要的干預(yù)。而另一部分兒童雖然在“正常年齡”（女孩8歲后，男孩9歲后）才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)展迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短，生長速率增加，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對于這部分快速進(jìn)展型青春發(fā)育，即出現(xiàn)骨齡進(jìn)展快速及預(yù)測成人身高顯著受損者應(yīng)按性早熟方案及時(shí)給予干預(yù)[9]。

因此，在性早熟的臨床診斷過程中，除注意性發(fā)育開始的年齡，還應(yīng)重視性發(fā)育的進(jìn)程。

二、嬰幼兒呈現(xiàn)性征的診斷

嬰幼兒呈現(xiàn)第二性征在臨床中并不少見，主要表現(xiàn)為乳腺發(fā)育、陰毛早現(xiàn)、陰道流血等。陰毛早現(xiàn)的兒童若同時(shí)伴有其他雄激素過多的表現(xiàn)如陰蒂肥大、生長加速等，應(yīng)注意排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生以及男性化腫瘤。而嬰幼兒乳腺發(fā)育則多見于乳腺早發(fā)育（不完全性性早熟）、McCune-Albright綜合征、外源性性早熟等。

1. 乳腺早發(fā)育（不完全性性早熟）表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)乳腺增大，或兩側(cè)乳腺交替增大、消退，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長加速、子宮增大、陰道黏膜的變化等。多見于2歲前的女孩，乳腺增大但無乳頭、乳暈色素沉著加深；乳腺組織增長非常緩慢，可持續(xù)數(shù)月才消退，甚至有部分可持續(xù)至青春期；也有患兒出現(xiàn)乳腺組織消退數(shù)月后又復(fù)現(xiàn)。患兒血清黃體生成激素(LH)和雌激素水平均處于青春前期范圍，但血卵泡刺激素(FSH)和抑制素B水平可升高[10]。GnRH激發(fā)試驗(yàn)FSH可明顯升高，但LH升高不明顯。以往認(rèn)為乳腺早發(fā)育是一種完全良性的情況，患兒可有正常的青春期發(fā)育和正常的成年身高。但目前認(rèn)為乳腺早發(fā)育其實(shí)是一種不完全性性早熟，13.5%～18.4%的患兒會(huì)發(fā)展成為中樞性性早熟[11]。因此，對乳腺早發(fā)育的嬰幼兒，特別是乳腺增大持續(xù)不消退、進(jìn)行性增大或消退后復(fù)現(xiàn)者必須定期隨訪，密切觀察生長速率、骨齡、第二性征發(fā)育情況等，必要時(shí)重復(fù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)。在隨訪過程中，若出現(xiàn)其他性征發(fā)育、生長加速、骨齡超前、性激素水平升高等，則應(yīng)及時(shí)評(píng)估和治療。

2. McCune-A1bright綜合征以皮膚咖啡斑、性早熟、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良為特點(diǎn)。具有典型三聯(lián)征或兩種征象者易于診斷，而大多患兒臨床表現(xiàn)不典型，甚至部分患兒早期可僅出現(xiàn)性早熟征象，診斷較為困難。該類患兒的性早熟多表現(xiàn)為：女孩5歲前(0.3～8歲)出現(xiàn)乳腺發(fā)育，不規(guī)則或間歇出現(xiàn)陰道流血且與乳腺發(fā)育程度不相稱，生長速率相對正常；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH刺激試驗(yàn)LH反應(yīng)低下，呈非GnRH依賴性性早熟。但隨病程進(jìn)展，部分女孩可轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟。McCune-A1bright綜合征是由于編碼G蛋白α亞基的GNASl基因突變所致，但該基因突變并非出現(xiàn)在患兒的所有組織中，故單純利用外周血進(jìn)行基因診斷時(shí)結(jié)果并不可靠[12]。

因此，臨床上遇到嬰幼兒乳腺早發(fā)育，伴或不伴陰道流血，GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈非GnRH依賴性性早熟，應(yīng)注意檢查有無皮膚色素斑、進(jìn)行影像學(xué)檢查了解有無骨纖維發(fā)育不良。若無上述表現(xiàn)，仍應(yīng)堅(jiān)持長期觀察隨訪，排除本病的可能。因有部分患兒骨纖維發(fā)育不良可遲至成人期才出現(xiàn)。由于患兒的性早熟為非促性腺激素依賴性，因此GnRH類似物(GnRHa)治療無效，可試用來曲哇、他莫昔芬等治療。短期治療效果尚可，但長期療效仍需觀察。患兒進(jìn)展至中樞性性早熟后可給予GnRHa治療。

3. 外源性性早熟是由于攝入外源性雌激素引起的外周性性早熟，可發(fā)生女孩或男孩乳房發(fā)育，伴有乳頭、乳暈、外生殖器色素沉著，女孩呈現(xiàn)陰道分泌物增多，甚至陰道出血(與乳房發(fā)育不相稱)[8]。部分患兒可有明確的誤服含雌激素的藥物、食物或接觸含雌激素的化妝品等病史。雖然有調(diào)查認(rèn)為單純?nèi)橄僭绨l(fā)育與家禽肉的雌激素暴露有關(guān)，但迄今為止還沒有關(guān)于因食物中含有雌激素而導(dǎo)致假性性早熟的確實(shí)可信的報(bào)道。盡管缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，但也有學(xué)者認(rèn)為部分植物雌激素和其他環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(如殺蟲劑、鄰苯二甲酸鹽等)可在體內(nèi)發(fā)揮類似雌激素的作用，具有潛在的導(dǎo)致嬰幼兒乳腺發(fā)育或性發(fā)育異常的作用[13-14]。

三、GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估

中樞性性早熟和外周性性早熟的本質(zhì)區(qū)別在于下丘腦-垂體-性腺軸功能是否啟動(dòng)，而GnRH激發(fā)試驗(yàn)是鑒別兩者的重要依據(jù)。激發(fā)試驗(yàn)通常所用的刺激藥物為GnRH，所用劑量為2.5μg/(kg·次)。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。由于臨床上存在多種影響因素，故不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷。首先，該試驗(yàn)應(yīng)用不同的激素檢測方法時(shí)，診斷臨界值不同。放免法(RIA)LH峰值>25U/L(男孩)或15U/L(女孩)、免疫熒光法(IFMA)LH峰值>9.6U/L(男孩)或6.9U/L(女孩)、免疫化學(xué)發(fā)光法LH峰值>8U/L即提示性腺軸啟動(dòng)；亮丙瑞林(1eupro1ide)3.75mg注射2h后抽血，以IFMA方法檢測LH>10U/L(女)提示性早熟[15-16]。因此，對GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估應(yīng)明確所用的測定方法，對不同的檢測方法不能采用同一臨界值進(jìn)行評(píng)判。在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對性早熟診斷無明顯臨床意義。

其次，判斷時(shí)尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)(體征及影像學(xué)檢查結(jié)果)、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析[17]。對于部分病程較短的患兒，在乳腺開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長加速、骨齡未出現(xiàn)超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可能提示為非GnRH依賴性性早熟，對此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。

四、頭顱影像學(xué)檢查

性早熟以女孩多見，為男性的3~23倍，大多為特發(fā)性中樞性性早熟[18]。6～8歲開始第二性征發(fā)育的中樞性性早熟女孩通常無中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，而6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的中樞性性早熟女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大[19]。男性性早熟患兒中，頭顱CT或MRI的異常則更為常見，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[3，20]。因此，對年齡小于6歲的中樞性性早熟女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查。

【中樞性性早熟的治療】

中樞性性早熟治療的目的是抑制性發(fā)育過程，延緩骨骼成熟和改善最終成人身高，避免早初潮及由于早熟可能引起的相關(guān)社會(huì)心理、行為問題。一般應(yīng)用GnRHa治療，常用的有曲普瑞林(Triptore1in)和醋酸亮丙瑞林(Leuprore1in)。近年來，國外已開始應(yīng)用GnRHa長效緩釋劑。盡管國內(nèi)外針對GnRHa治療的指征、用法、療程等均制定了較詳細(xì)的指南，在實(shí)際臨床工作中仍存在治療不當(dāng)以及不注重監(jiān)測及隨訪等情況。

自從1979年GnRHa用于中樞性性早熟的治療以來，已有眾多有關(guān)患兒最終成年身高獲得改善的報(bào)道，但亦有人提出并非所有患兒均需要治療[15，21-22]。對<9歲的性早熟男性患兒；<8歲有第二性征快速發(fā)育跡象的女性患兒，即線性生長、骨骼成熟和第二性征發(fā)育均加速者；預(yù)則成人身高矮于正常-2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差積分(SDS)的患兒均應(yīng)進(jìn)行治療。而對于性發(fā)育進(jìn)程緩慢，骨齡增長與年齡增長一致；或骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預(yù)測成人身高不受損的患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，定期再評(píng)估治療的必要性。

在GnRHa治療的過程中，應(yīng)注意監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率、身高SDS以及骨齡進(jìn)展、激素水平等，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，調(diào)整治療方案。一般宜每3～6個(gè)月監(jiān)測性發(fā)育的狀態(tài)、生長速率、身高SDS、性激素水平。每年(或快速進(jìn)展型每半年)進(jìn)行骨齡評(píng)估。根據(jù)患兒的性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡變化、性激素水平等綜合判斷治療效果。治療有效的指標(biāo)為生長速率正常；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸體積減少；GnRH刺激試驗(yàn)提示促性腺激素抑制。其中生化指標(biāo)為(1)女孩基礎(chǔ)LH處于青春前期水平(<0.6U/L，IFMA)。(2)治療前雌激素水平高的女孩，治療后雌二醇<36.6pmo1/L。(3)男孩睪酮<0.694mmo1/L。(4)治療后GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH<2.3U/L(IFMA)。(5)亮丙瑞林3.75mg注射后2h，LH<6.6U/L[16，23]。

在治療的過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，調(diào)整治療方案。

(1)在GnRHa治療的過程中出現(xiàn)陰道流血(部分中樞性性早熟患兒第一次注射GnRHa后可出現(xiàn)陰道流血)；

(2)顯著的生長速率下降(≤2SDS)；

(3)骨齡進(jìn)展迅速[23]。

鄭州市第九人民醫(yī)院兒科主任楊平介紹性早熟的診斷與治療需要兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師根據(jù)詳細(xì)的病史、性發(fā)育及進(jìn)展情況、生長速率、骨齡、性激素水平以及影像學(xué)結(jié)果綜合評(píng)定；需要良好的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控為臨床診斷提供準(zhǔn)確的檢測結(jié)果；在治療過程中，應(yīng)根據(jù)性發(fā)育情況、生長速率、骨齡及激素水平等進(jìn)行療效評(píng)估和制定隨訪方案。現(xiàn)階段，在擴(kuò)大兒科內(nèi)分泌遺傳代謝專業(yè)隊(duì)伍的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)?？漆t(yī)生的專業(yè)培訓(xùn)，避免出現(xiàn)誤診、漏診以及治療不當(dāng)；應(yīng)進(jìn)一步完善兒童性早熟的相關(guān)診療制度，以指導(dǎo)臨床治療，更好地為患者服務(wù)。

專家簡介

楊平：主任醫(yī)師，中國婦幼保健協(xié)會(huì)會(huì)員，中國婦幼協(xié)會(huì)自閉癥委員，河南省醫(yī)院協(xié)會(huì)兒童醫(yī)院分會(huì)委員會(huì)委員、河南省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)兒童康復(fù)分會(huì)委員、鄭州市營養(yǎng)學(xué)會(huì)兒營組委員, 河南省呼吸與危重癥學(xué)會(huì)間質(zhì)性肺疾病分會(huì)委員。取得肺功能檢查規(guī)范化培訓(xùn)合格證書、兒童高級(jí)生命支持培訓(xùn)證書、兒童心理行為檢查量表2016版培訓(xùn)證書。從事普通兒科二十余年、兒保專業(yè)兩年，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，熟練處理兒科新生兒科常見病、多發(fā)病，對兒科疑難病、復(fù)雜性疾病有獨(dú)到見解。擅長小兒呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)疾病、出疹性疾病、新生兒疾病的診治及0-18歲兒童健康管理、身高管理。發(fā)表中文核心、科技核心及國家級(jí)論文10余篇。

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